C'est en 1971, avec une apparition dans la série Ma sorcière bien aimée, que commence la carrière de la jeune Melissa Sue Anderson. En 1974, Michael Landon crée la série La Petite Maison dans la prairie, adaptée de l'ouvrage Autobiographie de Laura Ingalls Wilder. Il remarque la jeune actrice et lui offre le rôle de sa fille aînée, Mary.
Depuis 1976, le public français a pu suivre la vie de cette famille de pionniers de Walnut Grove, sur diverses chaînes télévisées. Melissa Sue Anderson y incarne l'image de la jeune fille parfaite qui travaille assidûment à l'école et sait toujours rendre service. Mais le destin de Mary Ingalls change lorsqu'elle devient aveugle ; travaillant dans une école spécialisée, elle y fait la rencontre de son futur mari, aveugle lui aussi, mais qui finira par retrouver la vue, provoquant une grande jalousie chez la jeune femme; enfin, le sort s'acharne contre elle, puisqu'elle perd son enfant dans un incendie. Après ce rôle, qui la fera connaître dans le monde entier, Melissa Sue Anderson fait des apparitions dans plusieurs films du grand écran, comme le film d'horreur Happy Birthday en 1982, dans lequel elle incarne la jeune Virginia, étudiante soupçonnée de meurtres dans sa confrérie. Elle apparaît également dans Apocalypse 10.5 en 1995, où elle affronte la colère d'un volcan destructeur.
Melissa Sue Anderson a épousé un producteur de séries télévisées et a eu deux enfants.